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高分子聚乙二醇(PEG)由于其毒性小、无抗原性、具有良好的两亲性,且生物相容性已获FDA认可,对蛋白质的改造具有无可取代的优势。聚乙二醇化修饰技术通过共价键,将聚乙二醇与被修饰药物耦联,改善药物的理化性质和生物学活性,这种技术现已广泛应用于蛋白质(肽类)、酶、抗体及小分子药物。利用聚乙二醇化技术来进行蛋白类药物的二次开发正成为新药开发的热点和最成熟的技术手段。蛋白质类药物经PEG修饰后,其主要的改变表现在:

  1. 增加溶解度和稳定性
  2. 减少免疫原性和抗原性,降低毒副作用
  3. 延长血浆半衰期和增加体内系统暴露
  4. 增加体内生物活性和疗效
  5. 减少给药次数,降低病人痛苦

派格生物医药(苏州)有限公司拥有丰富的聚乙二醇修饰经验,能够提供蛋白质(多肽)、单克隆抗体Fab片段、寡聚核苷酸及小分子化合物等的聚乙二醇化修饰,公司已经建立了一整套聚乙二醇化药物开发系统。

聚乙二醇化药物的研究和开发服务

聚乙二醇修饰剂
公司拥有一套低成本、成熟并具有自主知识产权的聚乙二醇合成技术,能根据所需要聚乙二醇化修饰的化合物包括重组蛋白质、多肽、单克隆抗体分子片段、以及小分子化合物等的不同理化特性,合成并筛选特定的聚乙二醇化分子。我们合成生产的标准或特定的聚乙二醇分子具有分布系数窄、质量稳定、活化基团含量高,产品种类丰富和广泛等特点和优势,目前已被国、内外多家研究机构和制药企业所应用。公司符合GMP要求的药用级聚乙二醇生产线正在建设中。

聚乙二醇化修饰
根据化学修饰剂与蛋白质之间反应性质的不同,修饰反应主要分为酰化反应、烷基化反应、氧化还原反应、芳香环取代反应等类型,对蛋白质进行氨基、巯基和羧基等侧链基团进行化学修饰。根据被修饰化合物包括蛋白质、多肽、单克隆抗体分子片段、以及小分子化合物等的不同分子量大小、分子结构以及其理化特性,公司采取不同的聚乙二醇化技术方法对这些化合物进行修饰。 修饰方法包括:

1.随机修饰 
随机修饰蛋白质多以赖氨酸的ε-NH2或α-NH2为修饰目标,由于赖氨酸在蛋白质内通常数量较多,这种修饰引起蛋白质中多个赖氨酸被修饰,得到的产物是聚乙二醇化修饰异构体的混合物,目前FDA批准的已经上市的聚乙二醇化新药多数为随机修饰的产物。

2. 定点修饰
聚乙二醇化定点修饰,是在随机修饰的基础上发展起来的第二代聚乙二醇修饰技术,通过对修饰方式、PEG修饰剂和反应pH等的优化选择,实现定点修饰,这种修饰所得的产物为均一产物,异构体少,活性保留较好,免疫原性大大降低。

1) N端氨基定点修饰;
由于蛋白质、多肽中存在多个α-NH2 和ε-NH2基团,氨基的随机修饰可能导致药物活性的明显下降,这给蛋白质、多肽的修饰带来了障碍。目前我们采取对N端氨基定点修饰,特别是对于远离活性中心的 N端定点修饰可以有效地保持药物的原有生物活性。

2) 巯基定点修饰;
结合基因工程技术或Mutagenesis等方法,将巯基或一些特异性基团引入到蛋白、多肽预设位点(如不影响活性的糖基化位点、抗原决定簇等)后,再进行对该基团的修饰,这样就可得到活性保留较高和免疫原性降低的定点修饰产物。

3) 羧基定点修饰;
采用带酰肼活化基团的聚乙二醇衍生物对蛋白质、多肽进行羧基基团进行修饰, 同样可以获得定点的修饰产物。

4)酶催化修饰
公司目前正在开发第三代的聚乙二醇化定点修饰技术,采用酶催化手段诱导聚乙二醇分子与蛋白质、多肽等分子上特定的位点进行定向修饰。此方法具有一下特点:1)不需要对原蛋白质、多肽进行结构改造,保持原化合物的理化特性不受改变;2)定点修饰;3)工艺简单,容易大规模化生产和质量控制。

聚乙二醇化先导化合物的开发
我们将根据化合物包括蛋白质、多肽、单克隆抗体分子片段、以及小分子化合物等不同的理化特性,采用不同的聚乙二醇化修饰的技术手段; 筛选符合于特定的化合物的聚乙二醇衍生物包括不同分子量大小、不同聚乙二醇分子结构,以及不同的活性基团等,以到达最佳的活性保留、半衰期延长和降低免疫原性的目的。

附图为一个聚乙二醇化修饰的肽的HPLC-ELSD和SDS-PAGE

 

肽分子量4 kDa

mPEG分子量30 kDa

   mPEG-肽分子量34 kDa
   
 

 

1) Marker; 2) mPEG20000-peptide; 3) mPEG30000-peptide; 4) mPEG40000-peptide; 5) mPEG20000*2-peptide.

 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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